Nuove prospettive nella ricerca e nelle terapie, una pietra miliare nella lotta contro la malattia di Alzheimer.
Una ricerca pubblicata su Nature Medicine riporta che quasi tutti gli individui in uno studio multicentrico che portano due copie di APOE4, una variante del gene APOE associata alla malattia di Alzheimer, hanno sviluppato segni della malattia. Queste persone, chiamate omozigoti APOE4, hanno anche mostrato segni precoci di cambiamenti clinici rispetto a coloro che hanno altre varianti di APOE. Questi risultati suggeriscono che l’omozigosi APOE4 potrebbe rappresentare una forma genetica distinta della malattia di Alzheimer.
Spiegazione video con il Dott. Juan Fortea, Direttore dell’Area sulle Malattie Neurologiche, Neuroscienze e Salute Mentale presso l’Istituto di Ricerca Sant Pau e Direttore dell’Unità di Memoria del Servizio di Neurologia dell’Ospedale Sant Pau. Credit: Karla Islas Pieck – Institut de Recerca Sant Pau
Si sa che mutazioni in tre geni, APP, PSEN1 e PSEN2, causano la forma autosomica dominante precoce della malattia di Alzheimer (ADAD), mentre varianti di altri geni sono state associate a un rischio aumentato di sviluppare la forma più comune e sporadica (insorgenza tardiva) della malattia. APOE è uno dei geni considerati il più forte fattore di rischio genetico per la forma insorgenza tardiva della malattia di Alzheimer. Si sa che gli omozigoti APOE4 hanno un rischio di sviluppare demenza da malattia di Alzheimer durante la vita molto più alto rispetto a coloro che hanno solo una copia del gene o non portatori.
Juan Fortea, Víctor Montal e colleghi hanno valutato cambiamenti clinici, patologici e di biomarcatori negli omozigoti APOE4 per determinare il loro rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer. Hanno utilizzato dati patologici da 3.297 donatori di cervello, tra cui campioni di 273 omozigoti APOE4 dal National Alzheimer’s Coordinating Center negli Stati Uniti, e dati di biomarcatori e clinici da oltre 10.000 persone, tra cui 519 omozigoti APOE4 da cinque grandi coorti multicentriche (dall’Europa e dagli Stati Uniti) di soggetti con biomarcatori della malattia di Alzheimer.
Hanno scoperto che quasi tutti gli omozigoti APOE4 mostravano patologia della malattia di Alzheimer e avevano livelli più elevati di biomarcatori associati alla malattia a 55 anni rispetto alle persone con il gene APOE3. All’età di 65 anni, quasi tutti gli omozigoti APOE4 (almeno il 95%) mostravano livelli anomali di amiloide nel liquido cerebrospinale, una caratteristica patologica precoce chiave nella malattia di Alzheimer, e il 75% aveva scansioni amiloidi positive.
Gli autori notano che la prevalenza di questi marcatori sembrava aumentare con l’età, indicativa di una penetranza quasi completa della biologia della malattia di Alzheimer negli omozigoti APOE4. Gli autori hanno anche mostrato che gli omozigoti APOE4 mostravano sintomi clinici della malattia di Alzheimer intorno ai 65 anni, che è 7-10 anni prima dello sviluppo dei sintomi per altre varianti di APOE. Fortea e coautori suggeriscono che la prevedibilità dell’insorgenza dei sintomi e dei cambiamenti dei biomarcatori fosse simile all’ADAD. Notano anche che durante la fase di demenza, sembrava non esserci differenza nell’accumulo di amiloide o tau rispetto ad altre forme della malattia, nonostante l’aspetto precoce dei biomarcatori e dei sintomi clinici tra gli omozigoti APOE4.
Gli autori suggeriscono che la variante genetica APOE4 non è solo un fattore di rischio per la malattia di Alzheimer, come le altre varianti di APOE, ma potrebbe anche rappresentare una forma genetica distinta della malattia di Alzheimer. Indicano che questo potrebbe richiedere lo sviluppo di strategie di prevenzione individualizzate, trial clinici e approcci terapeutici. Concludono che sono necessarie ulteriori ricerche, comprese quelle su popolazioni più ampie.
Articolo Nature Medicine: APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. DOI 10.1038/s41591-024-02931-w.
